Eventos previos al juego
Tras el colapso de la compañía farmacéutica internacional hace 10 años, todas sus y proyectos fueron tomadas y posteriormente vendidas ilegalmente en el mercado negro por terroristas con el fin de seguir los experimentos biológicos de la desaparecida compañía. Esto puso la estabilidad del mundo en jaque, debido a que se acrecentaban los casos de , lo cual llevó a los gobiernos del mundo a la creación de la B.S.A.A. (Bioterrorism Security Assessment Alliance); el cual tiene por fin la neutralización de dichas armas y el arresto de los traficantes.En el año 2006, Chris Redfield y su compañera, Jill Valentine (ambos protagonistas de anteriores Resident Evil), son enviados a arrestar e interrogar a uno de los ex-fundadores de Corporación Umbrella, Ozwell Spencer, quien tras la caída de la misma se convirtió en el responsable de la muerte de cientos de miles de personas inocentes y por ende el hombre más buscado por la B.S.A.A.; pero aunque llegan hasta el escondite de Spencer, se topan con un antiguo enemigo: Albert Wesker(antiguo capitán del equipo S.T.A.R.S, y agente encubierto deCorporación Umbrella). Wesker (quien supuestamente había muerto a manos del B.O.W. Tyrant en el laboratorio secreto de la mansión Spencer hace 8 años) había asesinado a Spencer antes de que los agentes llegasen, y entonces se desata una pelea entre los 3 ex-compañeros de la desaparecida S.T.A.R.S.; Chris y Jill son superados por los sobrehumanos poderes de Wesker. Éste intenta darle un golpe mortal a Chris, pero Jill se adelanta, y ambos caen por un ventanal a un precipicio. Chris y el resto de los agentes de la B.S.A.A. buscaron los cuerpos de ambos por tres meses pero no son encontrados, por lo tanto se da por baja a ambos.
África: Poblado de Kijuju
Tres años más tarde, en 2009(comúnmente se ha entendido que es en el 2008, pero esto es un error ya que en el juego y en el manual del mismo se específica que la historia se desarrolla en el 2009) , Chris Redfield como miembro de la B.S.A.A., es enviado a un lejano poblado africano, precisamente a Kijuju, siguiendo los pasos de un bioterrorista llamado Ricardo Irving, quien es buscado por la B.S.A.A. por vender armas biológicas a los terroristas. En la misión le asignan como compañera a una joven africana llamada Sheva Alomar, junto a varios agentes de la B.S.A.A. regados por todo Kijuju (conocidos como el Grupo Alpha). Ambos agentes se dirigen hacia el punto de encuentro en donde se reunen con Reynard Fisher (agente encubierto de la B.S.A.A en el pueblo). Una vez alistados, Chris y Sheva se encuentran con el primer Manjini, una persona infectada con una especie de organismo parásito que los transforma en salvajes seres con el único propósito de eliminar a los agentes; algo muy similar a lo que el agente Leon S. Kennedy (otro protagonista de varios juegos de la saga) reportó en el incidente con la secta religiosa en España de los Iluminados. Al seguir explorando, se encuentran con que Reynard fue capturado; luego, enfrente de una muchedumbre, es ejecutado por un verdugo con un hacha. Los Manjini divisan a los agentes, y ambos resisten hasta la llegada de Kirk Mathison (piloto de la B.S.A.A), quien los apoya en un helicóptero.
